免疫細胞の成熟を導く基本的な過程を調査した研究者たちは、多様な株に対する防御効果が予測される強力な抗体を生成するため、人々にワクチンを接種する方法について、新たな知見を明らかにした。対象となるのは、変異性の高いHIVである。
今週、学術誌『Cell』で発表された研究結果は、潜在的なHIVワクチンの異なる形態を複数回に分けて順次投与することで、これらの変異体を混合して一度に投与するよりも強い免疫応答を刺激できる可能性を示している。またこの研究は、「親和性成熟」として知られる免疫細胞発達の基本的な過程に新たな光を当てている。
「私たちの研究は、ウイルスの変異株が存在する場合に親和性成熟がどのように機能するのか、また多様なウイルス株を防御できる交差反応性抗体が自然感染では通常生じない理由を説明しています。しかし、親和性成熟を適切に操作できるように設計されたワクチン接種計画によって、ウイルスに対するこうした抗体をより効率的に産生できる可能性も示しています」と、化学工学のロバート・T・ハスラム教授であり、化学、物理学、生物工学の教授、MIT医工学・科学研究所所長、マサチューセッツ総合病院、MIT、ハーバード大学のラゴン研究所メンバーでもあるアラップ・K・チャクラボルティ氏は述べる。
まだ開発されていないこのようなワクチンでは、ウイルス表面のスパイクを構成するHIVタンパク質の変異体をいくつか、順次投与する必要がある。これらのタンパク質は頻繁に変異する。この方法によって、免疫系がウイルスの幅広い潜在的株に備えられる。
論文のその他の上級著者は、MIT化学工学のカーボン・P・ダブス教授デーン・ウィットラップ氏、MIT物理学のフランシス・L・フリードマン教授メヘラン・カルダー氏、スクリプス研究所の免疫学・微生物科学教授デニス・R・バートン氏である。筆頭著者はMIT博士研究員のシェンシェン・ワン氏で、その他の著者は元MIT大学院生のジョルディ・マタ＝フィンク氏、MITを最近卒業したバリー・クリーグスマン氏とメリッサ・ハンソン氏、MIT生物工学・材料科学工学教授のダレル・アーヴァイン氏、そして生物学名誉教授の故ハーマン・アイゼン氏である。
最適化された免疫応答
30年以上にわたり集中的な取り組みが続いているにもかかわらず、科学者たちはまだ、確実に有効なHIVワクチンを開発できていない。その一因は、ウイルスが非常に頻繁に変異し、体の免疫応答を回避することにある。この課題は、特定のウイルスタンパク質の多様な変異株を標的にできる抗体を産生するB細胞集団を作り出すワクチンによって克服できる可能性がある。
「広域中和抗体」と呼ばれるこうした抗体は、HIV感染者に生じることがあるが、その頻度は低く、通常は少なくとも数年かかるため、感染に対する自然な抵抗力をもたらすには遅すぎる。
外来病原体を検知し、免疫系に対応を促す抗体は、親和性成熟を経て発達する。体内には抗体を産生するB細胞が数百万個あり、それぞれの表面には、抗原と呼ばれる異なる病原体タンパク質を標的にする受容体がある。
B細胞受容体が抗原に結合すると（通常はリンパ節で起こる）、その細胞は自身の複製を始める。こうしてできた細胞は、数回にわたる変異と抗原への再曝露を経る。抗原により強く結合するB細胞は、この選択の各段階で生き残る。この親和性成熟の過程によって、時間の経過とともに、結果として生じるB細胞集団とその細胞が産生する抗体は、侵入者にますます強く結合するようになる。しかし、HIVは急速に変異するため、HIV特異的抗体はやがて効果を失う。
MITとラゴン研究所の研究者たちは、単一の抗原ではなく複数の変異抗原が存在する場合に親和性成熟がどのように起こるかを、コンピューターモデリングを用いて初めて調査した。多くの状況で、変異抗原がもたらす選択圧の違いによって親和性成熟が「妨げられる」ことを発見した。また、この問題を克服して交差反応性抗体を産生するため、親和性成熟を操作する可能性のあるワクチン接種戦略も検討した。
結果は、抗原の異なる変異体を順次投与することが、広域中和抗体を生み出す最善の希望となることを示唆した。この場合の抗原は、ウイルスがヒトのT細胞に取り付くことを可能にするタンパク質の「スパイク」である。この戦略では、抗体が徐々に進化し、多様なHIV株に共通する保存領域、つまりウイルスの機能に不可欠な領域に焦点を当てられる。この方法は、すべての抗原変異体に細胞を一度に曝露するよりも、はるかに有効だった。
その後、ウィットラップ研究室の研究者たちは、マウスを用いたモデル実験でこの予測を検証した。「抗体に結合させたくないすべての部位に変異を加えた免疫原を、あらかじめ定めた順序で提示する一方、目的とする標的領域は一連の提示を通じて一定に保つことで、免疫系をその限られた部位に集中させる戦略を開発しました」と、MITコッホ統合がん研究所副所長のウィットラップ氏は述べる。3つのタンパク質が結合してできているHIVタンパク質スパイクの変異体は、当時まだ作製できていなかったため、研究者たちはスパイクの一部である単一タンパク質の変異体を4種類使用した。
4種類すべての変異体を一度に投与されたマウスでは、産生された抗体は異なり、一部の変異体にしか応答しなかった。一方、順次ワクチン接種されたマウスでは、親和性成熟によって生成された抗体が保存領域からなる標的部位に集中し、コンピューターモデルの予測どおり、すべてのタンパク質変異体に応答できた。
ワクチン戦略の可能性
研究者たちは、動物実験で広域中和抗体が生成されたわけではない点を慎重に指摘している。示されたのは、タンパク質スパイクの構成要素の複数の変異体に反応する交差反応性抗体を刺激できる可能性だけである。しかし現在、ワクチンとして試験することを目指し、完全なスパイクの変異体の開発に取り組んでいる。
「このモデリング研究は、広域中和抗体を誘導するのに最も効果的と考えられるワクチン接種計画について、非常に具体的な提案を与えてくれます。私たちは、こうした抗体がHIV感染の防御に不可欠だと考えています。ごく近いうちに、非ヒト霊長類でモデルを検証する予定です」とバートン氏は述べる。
「過去30年間、HIV-1ワクチンの試みはすべて失敗してきました。親和性成熟に関するこの新たな分析は、複雑な抗原に対する免疫応答がどのように発達するかについて重要かつ新しい知見をもたらし、将来ワクチンを作るにはどうすればよいかの手がかりを示しています」と、研究に関与していないロックフェラー大学の分子免疫学教授ミシェル・ヌッセンツワイク氏は述べる。
チャクラボルティ氏によると、この方法はインフルエンザウイルスのように急速に変異する他のウイルスに対するワクチン開発にも役立つ可能性がある。「これは基礎研究であるため、変異性の高い他の病原体に対する広域中和抗体について考えるうえでも意義があります」と同氏は述べる。
この研究は、ラゴン研究所、国際エイズワクチン推進構想、米国国立衛生研究所、スクリプスHIV/AIDSワクチン免疫・免疫原発見センターの資金提供を受けた。
本記事は、 MIT Newsとの協力により掲載されています。掲載は、世界経済フォーラムが見解を支持することを意味するものではありません。
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著者：アン・トラフトンはMIT Newsの寄稿者です。
画像：非政府組織「Sngobadho」が主催したワクチン接種プログラムで、HIV/AIDSを患うボランティアが赤いリボンでエイズのシンボルを作っている。REUTERS/Rupak De Chowdhuri。